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更新時(shí)間：2025-09-22
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已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)菌感染會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，并可能引起成人和兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的感染性腦功能障礙。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能會(huì)增加個(gè)體在15 年內(nèi)患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且阿爾茨海默癥與免疫反應(yīng)之間存在明確的聯(lián)系。
雖然目前的治療策略可以抑制炎癥，但它們?cè)陬A(yù)防感染后認(rèn)知能力下降方面的能力仍然有限。研究者們希望能夠開(kāi)發(fā)限制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷的新型有效治療方法，并強(qiáng)調(diào)持續(xù)研究感染對(duì)大腦的長(zhǎng)期影響的重要性。
為了了解細(xì)菌引起的神經(jīng)炎癥與感染后認(rèn)知變化之間的關(guān)系，Oklahoma大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員使用諾達(dá)思的鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱(PhenoTyper)和動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)進(jìn)行了一系列嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。這種實(shí)驗(yàn)設(shè)置使他們能夠研究全身性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染如何逐漸損害學(xué)習(xí)、記憶和整體決策能力。
Listeria monocytogenes (Lm)是一種具有神經(jīng)侵襲性的細(xì)菌病原體。Cassidy及其同事將小鼠暴露于兩種Lm菌株：一種能夠感染大腦的神經(jīng)侵襲性菌株Lm 10403s，以及一種缺乏listeriolysin O基因的hly基因（Δhly）。第三組小鼠僅進(jìn)行假注射，所有小鼠均接受14天的抗生素治療。流程圖如圖1A所示。
在注射后1個(gè)月到4個(gè)月，小鼠接受一系列旨在評(píng)估學(xué)習(xí)和記憶能力的行為測(cè)試。這些測(cè)試包括在裝有認(rèn)知墻的鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱(PhenoTyper)籠中進(jìn)行的基于獎(jiǎng)勵(lì)的辨別任務(wù)。帶有認(rèn)知墻的PhenoTyper是一種自動(dòng)化的家庭籠設(shè)備，可以非侵入性地測(cè)量動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力（圖1B）。在測(cè)試過(guò)程中，通過(guò)攝像頭持續(xù)跟蹤小鼠的運(yùn)動(dòng)和決策，使用動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)記錄和分析小鼠的活動(dòng)。
在行為測(cè)試階段之后，研究人員收集腦樣本，并評(píng)估T細(xì)胞亞群的變化是否與觀察到的學(xué)習(xí)、記憶和決策能力的缺陷相關(guān)，以了解炎癥如何影響感染后的認(rèn)知變化。
Lm感染會(huì)損害學(xué)習(xí)能力
在感染后1個(gè)月時(shí)，各組在初始階段和反轉(zhuǎn)階段的差異相對(duì)較小（圖2A）。然而，到感染后4個(gè)月時(shí)，感染10403s的小鼠明顯與其他組不同（圖2B）。當(dāng)直接比較每個(gè)治療組感染后1個(gè)月和4個(gè)月的結(jié)果時(shí)，性能差異更加明顯。這表明未感染小鼠在1個(gè)月和4個(gè)月時(shí)的累積學(xué)習(xí)指數(shù)相互重疊，而對(duì)于感染Δhly Lm的小鼠，觀察到較小的差異（圖2C，D）。相比之下，從Lm 10403s感染中恢復(fù)的小鼠在1個(gè)月和4個(gè)月時(shí)的指數(shù)出現(xiàn)分歧，尤其是在反轉(zhuǎn)階段（圖2E）。與未感染的對(duì)照組相比，感染Lm會(huì)損害反轉(zhuǎn)階段的認(rèn)知能力（圖2F，H）。
測(cè)量動(dòng)物通過(guò)認(rèn)知墻做出正確選擇的次數(shù)，以及達(dá)到預(yù)先設(shè)定的成功標(biāo)準(zhǔn)所需的時(shí)間，特別是正確選擇的百分比。選擇的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)要求動(dòng)物成功學(xué)習(xí)每項(xiàng)任務(wù)，基于在過(guò)去30次進(jìn)入中達(dá)到80%的成功率。圖3所示結(jié)果表明，在反轉(zhuǎn)階段，感染10403s的小鼠在感染后4個(gè)月達(dá)到80%標(biāo)準(zhǔn)所需的時(shí)間明顯多于未感染小鼠（圖3B），而在感染后1個(gè)月時(shí)則沒(méi)有差異（圖3A）。盡管感染10403s的小鼠在4個(gè)月時(shí)需要更多時(shí)間才能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（圖3D），但執(zhí)行的進(jìn)入次數(shù)沒(méi)有差異（圖3C，D）。
在家籠環(huán)境中移動(dòng)的距離在Lm感染后下降
在感染后1個(gè)月進(jìn)行測(cè)試時(shí)，各組在初始階段或反轉(zhuǎn)階段的移動(dòng)距離沒(méi)有差異（圖4A）。相反，在感染后4個(gè)月測(cè)量時(shí)，Lm感染的小鼠在初始階段和反轉(zhuǎn)階段的移動(dòng)距離都明顯少于未感染的小鼠（圖4B）。此外，10403s感染的小鼠在兩個(gè)階段的移動(dòng)距離都少于Δhly感染的小鼠。
腦樣本中的變化
感染 Lm 10403s（而非Δhly Lm）后 1 個(gè)月，CD8+和CD4+ T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增加。感染后4個(gè)月，CD8+、CD69+CD8+ T淋巴細(xì)胞和CD8+ TRM的數(shù)量仍然較高，但CD4+細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)水平。腦CD8+ T淋巴細(xì)胞數(shù)量較高與認(rèn)知能力下降的相關(guān)性很強(qiáng)。
Lm是一種具有神經(jīng)侵襲性的細(xì)菌病原體，常被用于研究先天性和適應(yīng)性免疫對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的反應(yīng)。然而，關(guān)于Lm感染后神經(jīng)認(rèn)知后遺癥的數(shù)據(jù)缺乏。本文提供的數(shù)據(jù)表明，從Lm感染中恢復(fù)的小鼠在神經(jīng)認(rèn)知功能的多個(gè)測(cè)量指標(biāo)上存在缺陷。
Cassidy, B. R., Logan, S., Farley, J. A., Owen, D. B., Sonntag, W. E. & Drevets, D. A. (2023).Progressive cognitive impairment after recovery from neuroinvasive and non-neuroinvasive Listeria monocytogenes infection Front. Immunol. 14, 1146690.
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